Фармакологична група - Антикоагуланти

Лекарствата от подгрупата са изключени. Активиране

Описание

Антикоагулантите обикновено инхибират появата на фибринови нишки; те предотвратяват образуването на тромби, помагат за спиране на растежа на вече образувани кръвни съсиреци, усилват ефекта на ендогенните фибринолитични ензими върху кръвните съсиреци.

Антикоагулантите са разделени на 2 групи: а) директни антикоагуланти - бързодействащи (натриев хепарин, калциев надропарин, натриев еноксапарин и др.), Ефективни in vitro и in vivo; б) индиректни антикоагуланти (антагонисти на витамин К) - дългодействащи (варфарин, фениндион, аценокумарол и др.), действат само in vivo и след латентен период.

Антикоагулантният ефект на хепарина е свързан с директен ефект върху кръвосъсирващата система поради образуването на комплекси с много фактори на хемокоагулацията и се проявява в инхибирането на I, II и III фази на коагулация. Самият хепарин се активира само в присъствието на антитромбин III.

Индиректни антикоагуланти - производни на оксикумарин, индандион, конкурентно инхибират витамин К редуктазата, като по този начин инхибират активирането на последната в организма и спират синтеза на К-витамин-зависими фактори на хемостазата в плазмата - II, VII, IX, X.

Антикоагуланти: основни лекарства

Усложненията, причинени от съдова тромбоза, са основната причина за смърт при сърдечно-съдови заболявания. Ето защо в съвременната кардиология се отдава много голямо значение на предотвратяването на развитието на тромбоза и емболия (запушване) на кръвоносните съдове. Коагулацията на кръвта в най-простата си форма може да бъде представена като взаимодействие на две системи: тромбоцити (клетки, отговорни за образуването на кръвен съсирек) и протеини, разтворени в кръвната плазма - фактори на коагулацията, под влиянието на които се образува фибрин. Полученият тромб се състои от конгломерат от тромбоцити, заплетени с фибринови нишки.

За предотвратяване на образуването на кръвни съсиреци се използват две групи лекарства: антитромбоцитни средства и антикоагуланти. Антитромбоцитни средства предотвратяват образуването на тромбоцитни съсиреци. Антикоагулантите блокират ензимните реакции, които водят до образуване на фибрин.

В нашата статия ще разгледаме основните групи антикоагуланти, показания и противопоказания за тяхната употреба, странични ефекти.

Класификация

В зависимост от точката на приложение се прави разлика между директни и индиректни антикоагуланти. Директните антикоагуланти инхибират синтеза на тромбин, инхибират образуването на фибрин от фибриноген в кръвта. Индиректните антикоагуланти инхибират образуването на коагулационни фактори в черния дроб.

Директни коагуланти: хепарин и неговите производни, директни тромбинови инхибитори и селективни инхибитори на фактор Ха (един от факторите на кръвосъсирването). Индиректните антикоагуланти включват антагонисти на витамин К.

1. Антагонисти на витамин К:
   • Фениндион (фенилин);
   • Варфарин (Warfarex);
   • Аценокумарол (синкумар).
2. Хепарин и неговите производни:
   • Хепарин;
   • Антитромбин III;
   • Далтепарин (Fragmin);
   • Еноксапарин (Анфибра, Хемапаксан, Клексан, Ениксум);
   • Надропарин (фраксипарин);
   • Парнапарин (fluxum);
   • Сулодексид (ангиофлукс, дует на wessel f);
   • Бемипарин (цибор).
3. Директни тромбинови инхибитори:
   • Бивалирудин (ангиокс);
   • Дабигатран етексилат (прадакса).
4. Инхибитори на селективен фактор Xa:
   • Апиксабан (eliquis);
   • Фондапаринукс (арикстра);
   • Ривароксабан (ксарелто).

Антагонисти на витамин К

Индиректните антикоагуланти са основата за предотвратяване на тромботични усложнения. Техните таблетни форми могат да се приемат дълго време амбулаторно. Доказано е, че употребата на индиректни антикоагуланти намалява честотата на тромбоемболични усложнения (инфаркт, инсулт) с предсърдно мъждене и наличието на изкуствена сърдечна клапа.

Понастоящем фенилин не се използва поради високия риск от неблагоприятни ефекти. Syncumar има дълъг период на действие и се натрупва в тялото, поради което се използва рядко поради трудностите при контролиране на терапията. Най-често срещаният антагонист на витамин К е варфаринът..

Варфарин се различава от другите индиректни антикоагуланти в ранния си ефект (10 - 12 часа след приложението) и бързото спиране на нежеланите ефекти при намаляване на дозата или отнемане на лекарството.

Механизмът на действие е свързан с антагонизма на това лекарство и витамин К. Витамин К участва в синтеза на няколко фактора на кръвосъсирването. Под въздействието на варфарин този процес се нарушава.

Варфарин се предписва за предотвратяване образуването и растежа на венозни кръвни съсиреци. Използва се за продължителна терапия при предсърдно мъждене и в присъствието на интракардиален тромб. При тези състояния рискът от инфаркти и инсулти, свързани с блокиране на кръвоносните съдове от отделени кръвни съсиреци, е значително увеличен. Варфарин помага за предотвратяване на тези сериозни усложнения. Това лекарство често се използва след миокарден инфаркт за предотвратяване на повтарящи се коронарни събития.

След смяна на клапата, варфарин се изисква поне няколко години след операцията. Това е единственият антикоагулант, използван за предотвратяване образуването на кръвни съсиреци върху изкуствените сърдечни клапи. Необходимо е да приемате това лекарство постоянно при някои тромбофилии, по-специално антифосфолипиден синдром.

Варфарин се предписва при разширени и хипертрофични кардиомиопатии. Тези заболявания са придружени от разширяване на кухините на сърцето и / или хипертрофия на стените му, което създава предпоставки за образуване на интракардиални тромби.

Когато се лекува с варфарин, е необходимо да се оцени неговата ефективност и безопасност чрез наблюдение на INR - международното нормализирано съотношение. Този показател се оценява на всеки 4 до 8 седмици от приема. На фона на лечението, INR трябва да бъде 2,0 - 3,0. Поддържането на нормална стойност на този показател е много важно за предотвратяване на кървене, от една страна, и повишено съсирване на кръвта, от друга..

Някои храни и билки увеличават ефекта на варфарин и увеличават риска от кървене. Това са боровинки, грейпфрут, чесън, корен от джинджифил, ананас, куркума и други. Съдържащите се в листата на зелето, брюкселско зеле, китайско зеле, цвекло, магданоз, спанак, маруля отслабват антикоагулантния ефект на лекарството. Пациентите, приемащи варфарин, не трябва да се отказват от тези продукти, но ги приемат редовно в малки количества, за да предотвратят внезапни колебания на лекарството в кръвта..

Страничните ефекти включват кървене, анемия, локална тромбоза и хематом. Активността на нервната система може да бъде нарушена с развитието на умора, главоболие и нарушения на вкуса. Понякога има гадене и повръщане, коремна болка, диария, чернодробна дисфункция. В някои случаи кожата е засегната, има лилав цвят на пръстите на краката, парестезии, васкулит, студенина на крайниците. Възможно развитие на алергична реакция под формата на сърбеж, уртикария, ангиоедем.

Варфарин е противопоказан при бременност. Не трябва да се предписва при състояния, свързани със заплахата от кървене (травма, операция, язвени лезии на вътрешните органи и кожата). Не го използвайте при аневризми, перикардит, инфекциозен ендокардит, тежка артериална хипертония. Противопоказание е невъзможността за адекватен лабораторен контрол поради недостъпността на лабораторията или характеристиките на личността на пациента (алкохолизъм, дезорганизация, старческа психоза и др.).

Хепарин

Един от основните фактори, предотвратяващи съсирването на кръвта, е антитромбин III. Нефракционираният хепарин се свързва с него в кръвта и увеличава активността на неговите молекули няколко пъти. В резултат на това реакциите, насочени към образуването на кръвни съсиреци в съдовете, се потискат.

Хепаринът се използва повече от 30 години. Преди това се прилага подкожно. Сега се смята, че нефракционираният хепарин трябва да се прилага интравенозно, което улеснява проследяването на безопасността и ефективността на терапията. За подкожно приложение се препоръчват хепарини с ниско молекулно тегло, които ще обсъдим по-долу.

Хепаринът се използва най-често за профилактика на тромбоемболични усложнения при остър миокарден инфаркт, включително по време на тромболиза.

Лабораторният контрол включва определяне на времето за съсирване на частичен тромбопластин. На фона на лечението с хепарин за 24 - 72 часа, то трябва да бъде 1,5 - 2 пъти повече от първоначалното. Също така е необходимо да се контролира броят на тромбоцитите в кръвта, за да не се пропусне развитието на тромбоцитопения. Обикновено терапията с хепарин продължава от 3 до 5 дни с постепенно намаляване на дозата и по-нататъшно отнемане.

Хепаринът може да причини хеморагичен синдром (кървене) и тромбоцитопения (намаляване на броя на тромбоцитите в кръвта). При продължителна употреба на него във високи дози е вероятно развитието на алопеция (плешивост), остеопороза, хипоалдостеронизъм. В някои случаи се появяват алергични реакции, както и повишаване нивото на аланин аминотрансфераза в кръвта.

Хепаринът е противопоказан при хеморагичен синдром и тромбоцитопения, стомашна язва и язва на дванадесетопръстника, кървене от пикочните пътища, перикардит и остра аневризма на сърцето.

Хепарини с ниско молекулно тегло

Далтепарин, еноксапарин, надропарин, парнапарин, сулодексид, бемипарин се получават от нефракциониран хепарин. Те се различават от последните по по-малък размер на молекулата. Това повишава безопасността на лекарствата. Действието става по-дълго и по-предсказуемо, поради което използването на хепарини с ниско молекулно тегло не изисква лабораторен контрол. Може да се извърши с помощта на фиксирани дози - спринцовки.

Предимството на хепарините с ниско молекулно тегло е тяхната ефективност, когато се прилага подкожно. Освен това те имат значително по-нисък риск от странични ефекти. Следователно, понастоящем хепариновите производни заменят хепарина от клиничната практика..

Хепарините с ниско молекулно тегло се използват за предотвратяване на тромбоемболични усложнения по време на хирургични операции и тромбоза на дълбоки вени. Те се използват при пациенти, които са на почивка в леглото и са изложени на висок риск от подобни усложнения. В допълнение, тези лекарства се предписват широко при нестабилна стенокардия и миокарден инфаркт..

Противопоказанията и нежеланите ефекти при тази група са същите като при хепарин. Тежестта и честотата на страничните ефекти обаче са много по-малко.

Директни тромбинови инхибитори

Директните тромбинови инхибитори, както подсказва името, директно инактивират тромбина. В същото време те потискат тромбоцитната активност. Използването на тези лекарства не изисква лабораторен контрол..

Бивалирудин се прилага интравенозно при остър миокарден инфаркт за предотвратяване на тромбоемболични усложнения. Това лекарство все още не се използва в Русия..

Dabigatran (pradaxa) е хапче за намаляване на риска от тромбоза. За разлика от варфарин, той не взаимодейства с храната. Продължават изследвания върху това лекарство за персистиращо предсърдно мъждене. Лекарството е одобрено за употреба в Русия.

Инхибитори на селективен фактор Xa

Фондапаринукс се свързва с антитромбин III. Такъв комплекс интензивно инактивира X фактора, намалявайки интензивността на образуването на тромби. Предписва се подкожно при остър коронарен синдром и венозна тромбоза, включително белодробна емболия. Лекарството не причинява тромбоцитопения или остеопороза. Не се изисква лабораторен контрол на безопасността му.

Фондапаринукс и бивалирудин са особено показани при пациенти с повишен риск от кървене. Чрез намаляване на честотата на образуване на кръвни съсиреци при тази група пациенти, тези лекарства значително подобряват прогнозата на заболяването..

Фондапаринукс се препоръчва за употреба при остър миокарден инфаркт. Не може да се използва само за ангиопластика, тъй като рискът от образуване на кръвни съсиреци в катетрите се увеличава.

Инхибитори на фактор Ха под формата на таблетки при клинични изпитвания.

Най-честите нежелани реакции включват анемия, кървене, коремна болка, главоболие, сърбеж, повишена активност на трансаминазите.

Противопоказания - активно кървене, тежка бъбречна недостатъчност, непоносимост към лекарствените компоненти и инфекциозен ендокардит.

Антагонисти на витамин К (AVK)

1. Механизъм на действие: аценокумарол, фениндион (рядко се използва поради честата поява на реакции на свръхчувствителност) и варфарин инхибират пост-транслационната модификация на факторите на коагулация II, VII, IX и X, както и протеин С и протеин S, необходими за тяхното активиране. Антикоагулантният ефект се проявява след 3-5 дни; зависи от дозата, както и от генетични фактори, диета, лекарства, приемани едновременно → табл. 2.34-4 и съпътстващи заболявания (ефектът се засилва по време на продължителна антибиотична терапия, диария или използване на течен парафин, в резултат на намаляване на ендогенния източник на вит. К).

Таблица 2.34-4. Клинично значими взаимодействия с антагонисти на витамин К (аценокумарол, варфарин)

Група лекарства / вещества

Влияние върху антикоагулантния ефект на AVK

лекарства, които влияят на микроорганизмите

A: ципрофлоксацин, еритромицин, флуконазол, изониазид (600 mg / ден), ко-тримоксазол, метронидазол, миконазол а, вориконазол

B: амоксацилин с клавуланова киселина, азитромицин, итраконазол, кетоконазол, кларитромицин, левофлоксацин, ритонавир, тетрациклин

A: гризеофулвин, нафцилин, рибавирин, рифампицин

В: диклоксацилин, ритонавир

лекарства, които засягат сърдечно-съдовата система

A: амиодарон, дилтиазем, фенофибрат, клофибрат, пропафенон, пропранолол, сулфинпиразон b

B: хинидин, флувастатин, ацетилсалицилова киселина, ропинирол, симвастатин

В: бозентан, спиронолактон

болкоуспокояващи, противовъзпалителни и имуномодулиращи лекарства

В: интерферон, ацетилсалицилова киселина, парацетамол, трамадол

лекарства, които засягат централната нервна система

A: алкохол (със съпътстващо чернодробно заболяване), циталопрам, ентакапон, сертралин

В: дисулфирам, хлоралхидрат, флувоксамин, фенитоин с, трициклични антидепресанти (амитриптилин, кломипрамин), бензодиазепини

A: барбитурати, карбамазепин

лекарства, действащи в стомашно-чревния тракт и храната

A: циметидин В, манго, рибено масло, омепразол

Б: сок от грейпфрут, прокинетика (особено цизаприд)

О: авокадо (в големи количества), храни, богати на витамин К 1 g, ентерално хранене

Б: соево мляко, сукралфат

A: анаболни стероиди, zileuton, zafirlukast

B: флуороурацил, гемцитабин, левамизол с флуороурацил, паклитаксел, тамоксифен, толтеродин, тиамазол, L-тироксин

B: ралоксифен, мултивитаминни хранителни добавки, грипна ваксина, хелатиращи агенти

орален гел и вагинални топки

b първо се подобрява, по-късно отслабва

c се отнася до варфарин

g напр. спанак, различни видове зеле (китайско, сарепта, листно, къдраво и кисело зеле), листа от цвекло, брюкселско зеле, броколи, глухарче (листа), различни видове маруля, магданоз, аспержи, лук (мъгла и шалот), цикория. Замразените храни обикновено съдържат повече витамин К, отколкото пресните. Таблицата съдържа храни, в които 1 чаша (≈250 ml) съдържа ≥80 mcg витамин K 1 (дневните нужди са 80-120 mcg).

А - причинно-следствената връзка е много правдоподобна, Б - причинно-следствената връзка е правдоподобна според: Арх. Стажант. Med.2005; 165: 1095-1106, модифициран

2. Аценокумарол срещу варфарин: най-важните разлики: времето за достигане на максималната концентрация в кръвта (2-3 часа спрямо 1,5 часа) и времето на полуживот (8-10 часа срещу 36-42 часа). В случай на непоносимост (напр. С алергична реакция) или трудности при постигане на стабилни стойности на INR, аценокумарол може да бъде заменен с варфарин (дозите на варфарин обикновено са 1,5–2 пъти по-високи от аценокумарол). Употребата на аценокумарол е свързана с двукратно повишен риск от нестабилна антикоагулация в сравнение с варфарин.

Същото като при хепарините (с изключение на HIT и бъбречна недостатъчност), както и през първия триместър на бременността и през последните 2-4 седмици преди раждането. По време на лечението VKA може да се кърми. Бременните жени с имплантирана механична сърдечна клапа трябва да бъдат насочени към специализирани центрове.

Необходимо е да се определи протромбиновото време (PT), което се изразява като международно нормализирано съотношение (INR).

ОБЩИ ПРИНЦИПИ НА ПРИЛАГАНЕ горе

1. Ако е необходимо да се постигне бърз антикоагулантен ефект (например при остра тромбоза на долната куха вена / PE) → е необходимо да се използва AVK с хепарин или фондапаринукс. В други ситуации (например при неусложнено предсърдно мъждене) се стартира само VKA.

2. През първите 2 дни - аценокумарол 6 mg и 4 mg, варфарин 10 mg и 5 mg (не трябва да се използват по-високи дози за насищане); на 3-ия ден е необходимо да се определи INR и да се коригира дозата според резултата. При пациенти в напреднала възраст с липса на телесно тегло, тежки съпътстващи заболявания (напр. Сърдечна недостатъчност) или приемане на много лекарства (риск от лекарствени взаимодействия) → започнете с 4 mg аценокумарол или 5 mg варфарин. Когато се приемат едновременно с хепарин / фондапаринукс, тези лекарства могат да бъдат отменени, ако INR се поддържа на целеви стойности в продължение на 2 последователни дни.

Управление на пациенти, приемащи VKA за дълго време

1. Обучение на пациента → раздел. 2.34-5, систематични измервания на INR, редовни последващи посещения, както и правилно информиране на пациента за резултатите от измерването на INR и свързаните с тях решения относно избора на дозата на AVK.

2. На обучените пациенти се разрешава да определят независимо INR с помощта на специални устройства (например CoaguChek, INRatio2) и да избират дозата на AVK. Налични са и компютърни програми, които улесняват избора на подходящата доза лекарства (например на http://www.globalrph.com/warfarin_nomograms.htm). Възможността за използване на такова устройство трябва да бъде оценена предимно при пациенти с висок тромбоемболичен риск, които поради инвалидност, голямо разстояние от клиниката или други причини (например вид дейност) най-често прекъсват приложението на VKA, както и при пациенти с индикации за антикоагулантна терапия през целия живот терапия.

3. Пациентите, които приемат AVK дълго време, трябва да консумират относително постоянни количества храни, богати на Vit. K 1 → раздел. 2.34-4.

4. При пациенти, приемащи постоянни дози VKA, определянето на INR трябва да се извършва най-малко на всеки 4 седмици. (когато се приема VKA за VTE, се разрешава на всеки 8 седмици), по-често (на всеки 1-2 седмици) - с променливи стойности на INR и над терапевтичните граници, както и с едновременно приложение с антитромбоцитни средства или със сърдечна недостатъчност (II - III FC от NYHA). При едновременно, дългосрочно (повече от 5-7 дни), приемане с други лекарства, които взаимодействат с VKA (особено антибиотици) → необходимо е да се наблюдава INR.

5. Ако пациент със стабилни предишни стойности на INR има един резултат, който е ≤0,5 по-нисък или по-висок от целевите стойности → продължете лечението с VKA при предишната доза и повторно определете INR след 1-2 седмици.

Тактика при ниски стойности на INR

1. Можете да увеличите дозата с 5-20%, като вземете за основа общата доза, приета през седмицата.

2. Алтернативен метод е по-честото определяне на INR, като се очаква неговите стойности да се върнат към целевите стойности, без да се променя дозата на лекарството.

3. Уверете се, че пациентът се придържа към диетичните препоръки (особено балансирана диета); ограничаването на консумацията на зелени зеленчуци, съдържащи много витамин К, помага да се увеличи INR средно с 0,5. На практика се наблюдава значително намаляване на INR при лечение с рифампицин.

4. Рутинно допълнително приложение на хепарин не се препоръчва за пациент с минали стойности на INR, чийто резултат от един анализ е под терапевтичните граници; в такива случаи се изисква INR контрол след 7 дни.

Тактика при високи стойности на INR

Таблица 2.34-6. Тактика на действие с високи стойности на INR

2) не предписвайте рутинно витамин К 1

INR 6,0-10,0 без кървене

1) трябва да се въздържате от приема на AVK, докато INR намалее до 2,0-3,0 a

2) можете да предписвате p / o b 2,5-5 mg витамин К 1 c

INR> 10 без кървене

1) трябва да се въздържате от приема на AVK

2) предписва p / o b 2,5-5 mg витамин К 1

тежко кървене, свързано с AVK

1) трябва да се въздържате от приема на AVK

2) незабавно неутрализира антикоагулантния ефект, за предпочитане чрез въвеждане на концентрат от протромбинови фактори (CPC) d от прясно замразена плазма e

3) в случай на животозастрашаващо кървене и липса на други по-ефективни средства, трябва да се въведе рекомбиниран фактор VIIa

4) допълнително въведете 5-10 mg витамин К 1 под формата на бавна интравенозна инфузия

a Обикновено е достатъчна 1-2 дневна почивка в лечението.

b Използването на високи дози витамин К 1 може да доведе до резистентност към VKA с продължителност ≈7 дни.

c Някои експерти (включително ACCP) не препоръчват рутинното приложение на витамин К 1.

d Ако INR е> 6.0, приложението на концентрат от протромбинови фактори в доза от 50 IU / kg телесна маса обикновено нормализира INR в рамките на 10-15 минути; такова лечение е необходимо, особено при вътречерепно кървене или друго животозастрашаващо кървене.

e Оптималната доза прясно замразена плазма не е определена, обикновено се преливат 10-15 ml / kg телесна маса (1 единица е равна на ≈200 ml). Времето за нормализиране на INR е много по-дълго, отколкото след въвеждането на CPC.

AVK е антагонист на витамин К (аценокумарол, варфарин) съгласно препоръките на ACCP [ACKF]

Тактика с едновременна употреба на AVK и антитромбоцитни средства

1. Продължителност на антитромбоцитното лечение след поставяне на стент при пациенти с предсърдно мъждене, изискващи продължителна антикоагулантна терапия (→ Таблица 2.34-7). ESC стандартите (2016) препоръчват използването на NOAC или VKA при тройна терапия с ASA и инхибитор на P2Y12 за един месец при висок риск от кървене; и в рамките на 6 месеца, с нисък риск от кървене. След това продължете антикоагулантната терапия, включително клопидогрел или ASA (прасугрел или тикагрелор с антикоагулант в момента не са приемливи) до 12 месеца. Стентове за елиминиране на лекарства се препоръчват за пациенти, които се нуждаят от продължително антикоагулантно лечение. Според указанията на EHRA (2018) за употреба на NOAC при пациенти с ПМ, подложени на PCI, дабигатран 150 mg два пъти дневно като част от двойна терапия (с инхибитор P2Y12) изглежда е предпочитаният избор пред тройната терапия при повечето пациенти, докато двойната терапия с дабигатран 110 mg или ривароксабан 15 mg (10 mg при пациенти с нарушена бъбречна функция) изглежда е възможна алтернатива за пациенти с висок риск от кървене.

Таблица 2.34-7. Препоръки за антикоагулантно лечение след стентиране на коронарни артерии при пациенти с предсърдно мъждене с умерен или висок риск от тромбоемболични усложнения (които се нуждаят от орална антикоагулантна терапия)

нисък риск от кървене a

BMS или DES следващо поколение (препоръчително) b

1 месец: тройна терапия c - OAK d, e + ASA 75-100 mg / ден + клопидогрел 75 mg / ден + гастропротекция e

след това до 12 месеца: KLA g + 1 антитромбоцитно лекарство (ASA 75-100 mg / ден или клопидогрел 75 mg / ден)

дългосрочна употреба: монотерапия OAC g, напр

остър коронарен синдром

BMS или DES следващо поколение (препоръчително) b

6 месеца: тройна терапия - UAC g, e + ASA 75-100 mg / ден + клопидогрел 75 mg / ден + гастропротекция e

след това до 12 месеца: KLA g + 1 антитромбоцитно лекарство (ASA 75-100 mg / ден или клопидогрел 75 mg / ден)

дългосрочна употреба: монотерапия OAC g, напр

висок риск от кървене a

BMS / DES следващо поколение

1 месец: тройна терапия c - OAK d, e + ASA 75-100 mg / ден + клопидогрел 75 mg / ден + гастропротекция e

след това до 6 месеца: KLA g + 1 антитромбоцитно лекарство (ASA 75-100 mg / ден или клопидогрел 75 mg / ден)

дългосрочна употреба: монотерапия OAC g, напр

остър коронарен синдром

BMS / DES следващо поколение

1 месец: тройна терапия - UAC g, e + ASA 75-100 mg / ден + клопидогрел 75 mg / ден + гастропротекция e

след това до 12 месеца: KLA g + 1 антитромбоцитно лекарство (ASA 75-100 mg / ден или клопидогрел 75 mg / ден)

дългосрочна употреба: монотерапия OAC g, напр

в сравнение с риска от остър коронарен синдром или тромбоза на стента

b DES ново поколение (с еверолимус или зотаролимус), предпочитано пред BMS (нисък риск от кървене).

a Помислете за двойна терапия (OAC + ASA или клопидогрел). При пациенти след ОКС, особено ако не е извършена имплантация на стент.

e PLA трябва да се използва в по-ниски дози: дабигатран 110 mg 2 × дневно, ривароксабан 20 mg 1 × дневно или 15 mg 1 × дневно (ако креатининовият клирънс е 30-49 ml / min), апиксабан 5 mg 2 × c ден или 2,5 mg 2 × дневно (ако са изпълнени ≥2 от следните критерии: възраст ≥80 години, телесно тегло ≤60 kg, серумна концентрация на креатинин ≥1,5 mg / dL (133 μmol / L), особено при пациенти с висок риск от кървене.

e инхибитор на протонната помпа

f При пациенти с висок риск от коронарни събития (фактори, свързани с висок риск от рецидив на исхемични събития при пациенти, претърпели сложни PCI: предшестваща тромбоза на стента въпреки адекватна антитромбоцитна терапия, имплантиране на стент в последната патентна коронарна артерия, многосъдова болест, особено при пациенти с диабет, ХБН (т.е. 60 mm креатининов клирънс, лечение на хронична обща оклузия) може да се има предвид двойна терапия (CBC + ASA или клопидогрел).

ASA - ацетилсалицилова киселина, BMS - гол метален стент, OAK - перорален антикоагулант, DES - лекарствен стент, NOAC - нови перорални антикоагуланти, не антагонисти на витамин К, AVK - антагонист на витамин К

въз основа на препоръките на ESC (2016 и 2017), модифициран

2. Фактори, които повишават риска от кървене по време на приема на VKA и антитромбоцитни средства:

1) възраст> 75 години;

3) хронично бъбречно заболяване (креатининов клирънс 3. По време на коронарографията се препоръчва достъп през радиалната артерия.

Управление на перорална антикоагулантна подмяна

1. Пациентите, приемащи VKA, могат да получат ривароксабан с INR ≤3,0 и апиксабан с INR ≤2,0.

2. Замяната на дабигатран, ривароксабан или апиксабан с AVK изисква в началния етап комбиниран прием на две лекарства (AVK и NOAC) за 3-5 дни, докато INR бъде удължен до> 2.0 (измерено преди следващата доза AVK).

Принципи на прекратяване на VKA преди инвазивни интервенции

1. Решението за прекъсване на приложението на VKA се взема от лекаря (най-често хирург или анестезиолог) заедно с пациента след оценка:

1) рискът от тромбоемболични усложнения, свързани с прекъсване на приема на VKA → раздел. 2.34-8:

Таблица 2.34-8. Стратификация на риска от венозни или артериални тромбоемболични усложнения при пациенти, които постоянно приемат VKA

Показания за назначаването на AVK

Очакван риск от тромбоемболичен епизод

механична сърдечна клапа

бикуспидна механична аортна клапа протеза без допълнителни рискови фактори за инсулт

бикуспидна механична аортна клапна протеза и 1 от следните рискови фактори: предсърдно мъждене, предшестващ инсулт или преходна церебрална исхемия, артериална хипертония, захарен диабет, застойна сърдечна недостатъчност, възраст> 75 години

механична протеза на митралната клапа; механична протеза на аортната клапа в стар стил (топка, въртящ се диск); инсулт или преходна мозъчна исхемия през последните 6 месеца.

0 точки по скалата CHA 2 DS 2 -VASc без анамнеза за инсулт или преходна церебрална исхемия

1 точка по скалата CHA 2 DS 2 -VASc

≥2 точки по скалата CHA 2 DS 2 -VASc; прехвърлени през последните 3 месеца. инсулт или преходна мозъчна исхемия;

ревматични сърдечни заболявания

отложен единичен епизод на VTE> 12 месеца. преди, понастоящем няма други рискови фактори за ВТЕ

епизод на VTE през последните 3–12 месеца. или повтарящи се VTE;

по-благоприятни форми на тромбофилия (напр. хетерозиготна мутация G20210A на протромбиновия ген или фактор V Leiden);

злокачествен тумор (лечение през последните 6 месеца или етап на палиативно лечение)

епизод на VTE през последните 3 месеца;

тежка тромбофилия (напр. антитромбин, дефицит на протеин С или S, антифосфолипиден синдром или комбинация от няколко нарушения)

CHA 2 DS 2 -VASc скала - по 1 точка за сърдечна недостатъчност, артериална хипертония, възраст 65–74 години, захарен диабет, съдови заболявания, женски пол; 2 точки за инсулт или преходна исхемична атака (TIA), възраст> 75 години

а) нисък риск → можете да използвате LMWH s / c в профилактична доза;

б) умерен риск → LMWH се използва подкожно в терапевтична доза (за предпочитане), евентуално UFH в / в или LMWH подкожно в профилактична доза;

в) висок риск → LMWH се използва s / c в терапевтична доза (за предпочитане), евентуално UFG i / v;

2) риск от кървене, свързан с операция

а) висок риск - голяма съдова хирургия, голяма ортопедична хирургия, хирургия на коремни или гръдни органи (включително сърдечна хирургия), неврохирургия, простатектомия, хирургия на пикочния мехур, полипектомия, имплантиране на IVR / кардиовертер дефибрилатор, биопсия несвиваема тъкан (напр. черен дроб, простата, бронхи, бъбреци, костен мозък), пункция на несвиваема артерия → като правило е необходимо да се прекъсне антикоагулантното лечение;

б) нисък риск - напр. операции в устната кухина (включително отстраняване на 1-2 зъба), пункция на ставите, незначителни операции върху кожата (например отстраняване на бенка), херниопластика, коронарна ангиография, диагностична ендоскопия (включително с биопсия), хирургично лечение на катаракта, перкутанна аблация → прекъсването на антикоагулантното лечение е най-често ненужно. След екстракция на зъба е възможно да се препоръча изплакване на устата с транексанова киселина и поставяне на лед върху бузата в продължение на 30 минути след операцията; зашиването след вадене на зъб не намалява риска от кървене.

2. Временна почивка в приема на АВК:

1) аценокумарол се отменя 2-3 дни преди операцията, а варфарин 5 дни преди операцията, което ви позволява да възстановите INR до нормални стойности;

2) ако VKA е отменен, но INR е ≥1,5 дни преди операцията 1-2 дни преди операцията → можете да предпишете p / o 1-2 mg вит. К1;

3) преди спешна операция, ако е необходимо бързо неутрализиране на антикоагулантния ефект на AVK → 2,5–5 mg вит. До 1 p / o или i / v. Ако е необходимо, незабавно неутрализиране на антикоагулантния ефект → въведете концентрат от протромбинови комплексни фактори; преливането на прясно замразена плазма отнема повече време.

3. Употреба на хепарин по време на почивка в приема на VKA (така наречената преходна терапия):

1) пациенти, получаващи LMWH подкожно в терапевтична доза → последното инжектиране на LMWH се извършва 24 часа преди операцията в доза от около половината от дневната доза LMWH;

2) пациентите, получаващи UFH IV → трябва да отменят въвеждането за ≈4 часа преди операцията.

Все по-често се използват средни дози LMWH вместо терапевтични за преходна терапия. Понастоящем преобладава мнението, че поради високия риск от периоперативно кървене, използването на преходна терапия трябва да бъде ограничено само при пациенти с изключително висок тромбоемболичен риск, т.е. ако има ≥ 1 от следните критерии:

1) анамнеза за тромбоемболични усложнения след прекъсване на антикоагулацията или по време на адекватна антикоагулантна терапия;

2) VTE през последните 3 месеца;

3) тромбофилия - антифосфолипиден синдром, дефицит на антитромбин, дефицит на протеин С, дефицит на протеин S;

4) исхемичен инсулт или TIA през последните 3 месеца;

5) прясно (4. Възобновяване на антикоагулантното лечение след операция:

1) пациенти след леки инвазивни интервенции, получаващи LMWH s / c в терапевтична доза по време на почивка в приема на AVK → можете да възобновите въвеждането на LMWH след ≈24 часа след операцията с подходяща хемостаза;

2) пациенти след големи инвазивни интервенции или операции, свързани с висок риск от кървене, получаващи LMWH подкожно или UFH интравенозно в терапевтични дози по време на почивка в приема на VKA → необходимо е да се инжектира LMWH подкожно или UFH интравенозно в терапевтична доза 48–72 часа след операция с подходяща хемостаза; алтернативен метод е използването на LMWH s / c или UFH i / v в профилактична доза; също така е допустимо да не се предписва хепарин веднага след операцията;

3) Лечението с VKA може да бъде възобновено след 12-24 часа след операцията (напр. Вечер на същия ден или сутрин на следващия ден) с подходяща хемостаза. Възобновяването на приложението на VKA може да бъде отложено, ако клиничното състояние на пациента го изисква..

Бременност при жени, приемащи редовно антикоагуланти.

1. За жени, които непрекъснато приемат VKA и планират бременност, се препоръчва като удобен и безопасен метод (базиран на предположението, че VKA може да се използва безопасно през първите 4-6 седмици от бременността) редовно повторение на теста за бременност и при неговото възникване, замяна на AVK с NMH или NFG.

2. Алтернативен метод: заместване на VKA с LMWH преди опит за забременяване.

3. За жени, които постоянно приемат VKA във връзка с имплантиран механичен сърдечен клапан, препоръките на ACKF предлагат да се замени VKA с LMWH в терапевтични дози (под контрола на анти-Xa активност) или с UFH през целия период на бременността или да се използват LMWH или UFH през първите 13 седмица бременност и впоследствие заменен с AVK до ≈36 седмици. неусложнена бременност. В същото време, съгласно препоръките на EOC, за предпочитане е да се продължи лечението с VKA през цялата бременност поради по-ниската ефективност на LMWH в сравнение с VKA за профилактика на тромбоза на изкуствена клапа..

1. Хеморагични усложнения: тактика → табл. 2,34-3.

2. Тератогенност: аценокумарол и варфарин преминават през плацентата и, нарушавайки γ-карбоксилирането на протеини, могат да причинят точкообразна хондродисплазия и недоразвитие на носа при деца, чиито майки са приемали VKA от 6-та до 12-та седмица от бременността. Случаи на малформации на нервната система също са описани при деца, чиито майки са приемали AVK през първия и втория триместър на бременността. В същото време препоръките на ESC (2016) позволяват прием на AVK понякога, с изключение на първия триместър на бременността и през последните 2-4 седмици преди раждането..

3. Кожна некроза: рядко (главно при лица с дефицит на протеин С или протеин S), най-често на багажника на жените, между 3-ия и 8-ия ден от приема на VKA. Причината е тромбоза на капилярите и венулите на подкожната мастна тъкан. Когато се появи →, AVK трябва да бъде заменен с хепарин за няколко дни или седмици; ако е необходима дългосрочна антикоагулация, е необходимо да се възобнови приема на AVK, като се започне с малка доза и постепенно се увеличава. В тежки случаи пациентите с дефицит на протеин С. трябва да получават концентрат на протеин С. Безопасното използване на дабигатран също е съобщено при пациенти с кожна некроза, свързана с дефицит на протеин С..

4. Алергични реакции: най-често уртикария.

5. Чернодробно увреждане: при ≈1% от пациентите, главно с латентен ход на чернодробно заболяване, напр. хроничен вирусен хепатит; повишаването на активността на аминотрансферазите в плазмата е с преходен характер и нормализирането на показателите настъпва в рамките на 2 седмици. след спиране на лечението с VKA.

Антагонисти на витамин К - АТС класификация на лекарствата

Този раздел на сайта съдържа информация за лекарствата от групата - B01AA антагонисти на витамин К. Всяко лекарство е описано подробно от специалистите на портала EUROLAB.

Анатомично-терапевтичната химическа класификация (ATC) е международна система за класификация на лекарствата. Латинско наименование - Анатомично терапевтичен химикал (АТС). Въз основа на тази система, всички лекарства са разделени на групи според тяхната основна терапевтична употреба. Класификацията на ATC има ясна, йерархична структура, което улеснява намирането на правилните лекарства.

Всяко лекарство има свое собствено фармакологично действие. Правилното идентифициране на правилните лекарства е основна стъпка за успешно лечение на болести. За да избегнете нежелани последици, преди да използвате определени лекарства, консултирайте се с Вашия лекар и прочетете инструкциите за употреба. Обърнете специално внимание на взаимодействията с други лекарства и условията на употреба по време на бременност.

Антагонисти на витамин К

Индиректните антикоагуланти (ACND) са инхибитори на синтеза на фактори на кръвосъсирването в зависимост от витамин К, антагонисти на витамин К, антикоагуланти за перорално приложение (перорални антикоагуланти). В зависимост от химическата структура се разграничават 2 групи вещества:

а) производни на 4-оксикумарин - неодикумарин, синкумар, варфарин;

б) производно на индандион - фенилин.

Производните на 4-хидроксикумарин и индандион обикновено се означават като антагонисти на витамин К1.

Механизъм на действие

Механизмът на тяхното действие е свързан с инхибиране на витамин К епоксид редуктаза, което предотвратява възстановяването на К1-епоксид до активната форма на витамин К и блокира синтеза на фактори II, VII, IX, X. По този начин те инхибират синтеза на протромбин в зависимост от витамин К в черния дроб, както и проконвертин и редица други фактори (съдържанието на тези фактори в кръвта намалява). За разлика от хепарина, индиректните антикоагуланти са ефективни само в цял организъм. AKND инхибира ензима, който превръща витамин К в неговата епоксидна форма, която е необходима за карбоксилирането на редица фактори на коагулация, образувани в черния дроб (протромбин, VII, IX и X). В резултат на това се синтезират частично декарбоксилирани протеини с намалена коагулационна активност. Заедно с това се инхибира карбоксилирането на протеини С и S, които имат антикоагулантни свойства..

Фактори, определящи отговора при получаване на AKND:

• генетичен;
• естеството на основните и съпътстващи заболявания;
• взаимодействие с други лекарства;
• диетични особености;
• неточност на лабораторните методи за контрол (например при наличие на лупус антикоагулант);
• неспазване на медицинските препоръки.

Фактори, които отслабват ефекта на AKND:

• повишен прием на витамин К с храна (включително в хранителни добавки);
• лекарствени взаимодействия (повишено свързване в червата, индукция на цитохром Р450 в черния дроб, други механизми);
• хроничен алкохолизъм (повишен чернодробен клирънс);
• генетична резистентност;
• намален катаболизъм на факторите на кръвосъсирването и витамин К (хипотиреоидизъм).

Фактори, които засилват ефекта на AKND:

• недостатъчен прием на витамин К от храната (парентерално хранене);
• недостатъчна абсорбция на витамин К в червата (синдром на малабсорбция, запушване на жлъчните пътища);
• лекарствени взаимодействия (инхибиране на метаболизма на AKND, инхибиране на образуването на витамин К в червата, други механизми);
• генетични характеристики (мутация на коагулационен фактор IX пропептид);
• нарушен синтез на факторите на кръвосъсирването (чернодробно заболяване);
• повишен катаболизъм на кръвосъсирващите фактори и витамин К (хиперметаболитни състояния - треска, хипертиреоидизъм).

Варфарин осигурява най-стабилния антикоагулантен ефект и най-голяма безопасност при употреба в сравнение с други AKND. Поради това той е най-широко използван в клиничната практика..

Характеристики на дозиране на AKND:

• В началото на лечението се препоръчва да се предписват лекарства в средна поддържаща доза (за варфарин около 5 mg). INR ≥2 се очаква след 4-5 дни. При възрастни хора, с недохранване, чернодробни и бъбречни заболявания, употребата на лекарства, които усилват ефекта на AKND, повишен риск от кървене, използвайте по-ниски начални дози. В зависимост от постигнатия INR, дозата на AKND може да бъде увеличена или намалена..
• INR се определя преди началото на лечението и след това ежедневно, докато терапевтичната стойност на показателя се поддържа в продължение на два последователни дни. През следващите 1-2 седмици INR се препоръчва да се определя 2-3 r / седмица, след това по-рядко (честотата зависи от стабилността на резултата). При запазване на желаните стойности на INR, честотата на определянията се намалява до 1 r / месец. Необходим е допълнителен мониторинг на INR в случай на нарушена чернодробна функция, поява на интеркурентни заболявания, употребата на лекарства, които влияят върху ефективността на AKND, изразени промени в диетата (особено включително салати и зеленчуци) и естеството на употребата на алкохол. Когато дозата на AKND се промени, отново е необходимо често да се определя INR.

Ако е необходимо бързо настъпване на антикоагулантно действие, лекарства с директно действие (терапевтична доза хепарин) се предписват едновременно с AKND. Хепаринът може да бъде отменен не по-рано от 4 дни и само когато се постигне стабилен терапевтичен ефект на AKND (INR в терапевтичния диапазон за два последователни дни).

Фармакокинетика

Скоростта на настъпване на ефекта зависи от характеристиките на действието на AKND и времето на съхранение в кръвта на предварително формираните високостепенни фактори на коагулация. т_1/2 фактори VII, IX и X е 6-24 часа, протромбин - от около 60 до 72 часа.Антикоагулантният ефект на AKND е свързан главно с намаляване на съдържанието на протромбин. т_1/2 протеин С е около 8 часа, следователно при пациенти с дефицит на този антикоагулантен протеин може да настъпи подчертано намаляване на съдържанието му в кръвта преди настъпването на достатъчен антитромботичен ефект на AKND (намаляване на нивото на функциониращи фактори IX, X и II). AKND се абсорбира бързо и почти напълно, когато се приема през устата и повече от 90% се свързва с кръвните протеини (главно албумин). Натрупва се при многократно приемане. Метаболизирани в черния дроб, неактивните метаболити се екскретират през бъбреците.

Варфаринът се абсорбира добре от храносмилателния тракт. Бионаличността е около 100%. Отнема около 4 дни, за да се постигне максимален ефект. До 97% от лекарството се свързва с протеините в кръвната плазма. По-голямата част от него се метаболизира в черния дроб. Метаболитите практически нямат антикоагулантна активност. Варфаринът и метаболитите се екскретират предимно през бъбреците (

92%). Възстановяването на кръвосъсирваемостта след спиране на приложението на лекарството настъпва след около 4 дни. Непредсказуемостта на ефекта при използване на фиксирана доза варфарин, зависимостта на действието от много фактори и свързаната с това променливост в нивото на антикоагулация определят необходимостта от коагулологичен контрол при използване на AKND (варфарин). Методът за мониторинг на ефективността и безопасността е международното нормализирано съотношение (INR), определено по формулата:

INR = (PT на пациента / средна нормална PT) MI, където

PT - протромбиново време,

MIC - международен индекс на чувствителност на използвания тромбопластин.

За да изчислите INR, трябва да имате тромбопластин с известен MIC (посочен от производителя). В зависимост от индикациите, на практика обикновено се използват три диапазона на стойностите на INR: 2,5-3,5 (средно 3), 2-3 (средно 2,5) и в някои случаи по-малко от 2. Ефективността и безопасността на ACND пряко зависи от поддържане на терапевтичните стойности на INR. Рискът от кървене се увеличава с увеличаване на INR, а при INR повече от 3 става особено висок.

Когато INR е по-малко от 2, ефективността на AKND значително намалява. AKND без контрол на INR се използва изключително рядко (мини-дози варфарин за предотвратяване на тромбоза на катетър, поставен в централна вена). AKNDs са в състояние бързо да потиснат синтеза на пълноценни фактори на кръвосъсирването в черния дроб, обаче,_1/2 циркулиращ протромбин, пълният антикоагулантен ефект се проявява най-малко за 4 дни. Бързо намаляване на кръвните нива на антикоагулантния протеин С, който има кратко Т_1/2, може да причини хиперкоагулация и тромботични усложнения през първите 36 часа след започване на употребата на AKND.

Реалната опасност от такова усложнение съществува при пациенти с дефицит на протеин С. Тя може да бъде предотвратена чрез започване на употребата на AKND с ниски дози и едновременно приложение на хепарин. В същото време използването на хепарин в началото на избора на дозата на AKND при пациенти с неизвестен дефицит на протеин С или друга тромбофилия се счита за неоправдано. Високите първоначални дози AKND не ускоряват намаляването на нивата на протромбина, но с развитието на пълен антитромботичен ефект, нивото на хипокоагулация често е прекомерно (INR> 3). Поради това не се препоръчва използването на натоварващи (ударни) дози AKND..

Място в терапията

Показанията за назначаване на AKND в кардиологията и хирургията са:

• профилактика и лечение на венозна тромбоемболия;
• профилактика и лечение на артериална тромбоемболия при високорискови пациенти (протезни сърдечни клапи, клапни сърдечни заболявания, предсърдно мъждене, потенциално ембологичен тромб в кухината на лявата камера);
• вторична профилактика на миокарден инфаркт;
• предотвратяване на тромбоза при антифосфолипиден синдром;
• предотвратяване на тромботични усложнения с дългосрочно присъствие на катетъра в централната вена.

Поносимост и странични ефекти

Страничните ефекти на 4-хидроксикумарините и производни на индандион са подобни. Най-често е кървене. Основните рискови фактори са:

• интензивност на коагулацията (INR стойности);
• съпътстващи заболявания (бъбречна недостатъчност и др.);
• лекарствени взаимодействия;
• възраст над 65 години;
• анамнеза за инсулт или стомашно-чревно кървене.

Кървенето с INR по-малко от 3 често се свързва с травма, наличие на източник на загуба на кръв в стомашно-чревния тракт или пикочните пътища. Витамин К се използва за бързо елиминиране на действието на AKND₁, както и интравенозно приложение на прясно замразена плазма или концентрат на протромбинов комплекс, съдържащ липсващи фактори на коагулацията. Витамин К₁ се натрупва в черния дроб и употребата му в доза над 5 mg може да предизвика имунитет към AKND до 1 седмица.

Други нежелани реакции:

• алергични реакции;
• некроза на кожата (възниква в началото на лечението поради тромбоза на венули и капиляри в подкожната мастна тъкан; рискът се увеличава при дефицит на протеини С и S);
• главоболие, астения, летаргия, треска;
• анорексия, гадене, повръщане, диария, коремна болка, нарушения на вкуса, язви в устата;
• парестезия, остеопороза;
• приапизъм;
• обрив, дерматит, булозен обрив, сърбеж, оплешивяване;
• микроемболия на холестерола (обикновено след няколко седмици лечение);
• левкопения, агранулоцитоза, левкемоидни реакции;
• чернодробна дисфункция, повишена активност на аминотрансферазата, жълтеница, токсичен хепатит;
• нарушена бъбречна функция.

Противопоказания и предупреждения

Противопоказания за назначаването са:

• Свръхчувствителност.
• Хеморагична диатеза.
• Висок риск от кървене.
• Вътречерепно кървене.
• Тежка неконтролирана артериална хипертония.
• Тежко увреждане на черния дроб.
• Бактериален ендокардит.
• История на внезапни падания или повишен риск от внезапни падания.
• Бременност, особено през първия триместър и втората половина на третия триместър.
• Неспазване на медицинските препоръки.
• Невъзможност за контрол на INR.

Пациентите над 75 години са по-чувствителни към действието на AKND (намаляване на клирънса), в напреднала възраст рискът от хеморагични усложнения се увеличава. Следователно при тези пациенти се препоръчва да се поддържа INR на долната граница на терапевтичния диапазон (с повишен риск от кървене, дори малко по-малко), да се наблюдава внимателно INR, за да се избегне прекомерното му увеличаване, а също така редовно да се преоценява постоянството на необходимостта и съотношението на ползите и рисковете от използването на AKND. Когато се използва ефективна доза AKND, е важно да се избягва травма (включително венците при миене на зъбите), интрамускулните инжекции са нежелани.

Може да се наложи отмяна на AKND преди операцията. Приемът на варфарин се прекратява за 4-5 дни и интервенцията се извършва след нормализиране на INR (по-малко от 1,2).В този случай пациентът е незащитен за около 2-3 дни. Отмяната на лекарството 2 дни преди операцията с прилагането на витамин К вътре може да съкрати този опасен период.₁в доза 2,5 mg. Приемането на AKND се възобновява след операцията. С повишен риск от тромбоемболични усложнения, хепарин се предписва за периода на прекратяване на AKND до възстановяване на терапевтичните стойности на INR (характеристиките на приложението зависят от риска от тромбоемболични усложнения). За стоматологични процедури обикновено са достатъчни локални хемостатични средства (аминокапронова киселина, транексамова киселина).

AKND преминават през плацентата и могат да причинят ранен аборт, ембриопатия и преждевременно раждане. Рискът от развитие на ембриопатия е особено висок между 6-та и 12-та седмица от бременността, но съществува и на по-късна дата. Използването на AKND преди раждането е свързано с риска от вътречерепен кръвоизлив при новороденото. Поради това не се препоръчва да се предписва AKND през първия триместър на бременността и 4-6 седмици преди раждането; ако е възможно, те трябва да се избягват през цялата бременност.

Ако премахването на AKND води до значително увеличаване на риска от тромботични усложнения, се препоръчва да се използва подкожно приложение на терапевтична доза UFH под контрола на APTT или LMWH през първия триместър на бременността, AKND през II и III триместър до 36-38 седмици, последвано от използването на терапевтична доза хепарин до преди раждане или цезарово сечение. Варфарин практически не преминава в кърмата и употребата му не се счита за пречка за кърменето. При кърмачка трябва да се избягва прекомерна антикоагулация; не е необходима оценка на степента на антикоагулация при дете.

Механизъм на действие

Механизмът на тяхното действие е свързан с инхибиране на витамин К епоксид редуктаза, което предотвратява възстановяването на К1-епоксид до активната форма на витамин К и блокира синтеза на фактори II, VII, IX, X. По този начин те инхибират синтеза на протромбин в зависимост от витамин К в черния дроб, както и проконвертин и редица други фактори (съдържанието на тези фактори в кръвта намалява). За разлика от хепарина, индиректните антикоагуланти са ефективни само в цял организъм. AKND инхибира ензима, който превръща витамин К в неговата епоксидна форма, която е необходима за карбоксилирането на редица фактори на коагулация, образувани в черния дроб (протромбин, VII, IX и X). В резултат на това се синтезират частично декарбоксилирани протеини с намалена коагулационна активност. Заедно с това се инхибира карбоксилирането на протеини С и S, които имат антикоагулантни свойства..

Фактори, определящи отговора при получаване на AKND:

• генетичен;
• естеството на основните и съпътстващи заболявания;
• взаимодействие с други лекарства;
• диетични особености;
• неточност на лабораторните методи за контрол (например при наличие на лупус антикоагулант);
• неспазване на медицинските препоръки.

Фактори, които отслабват ефекта на AKND:

• повишен прием на витамин К с храна (включително в хранителни добавки);
• лекарствени взаимодействия (повишено свързване в червата, индукция на цитохром Р450 в черния дроб, други механизми);
• хроничен алкохолизъм (повишен чернодробен клирънс);
• генетична резистентност;
• намален катаболизъм на факторите на кръвосъсирването и витамин К (хипотиреоидизъм).

Фактори, които засилват ефекта на AKND:

• недостатъчен прием на витамин К от храната (парентерално хранене);
• недостатъчна абсорбция на витамин К в червата (синдром на малабсорбция, запушване на жлъчните пътища);
• лекарствени взаимодействия (инхибиране на метаболизма на AKND, инхибиране на образуването на витамин К в червата, други механизми);
• генетични характеристики (мутация на коагулационен фактор IX пропептид);
• нарушен синтез на факторите на кръвосъсирването (чернодробно заболяване);
• повишен катаболизъм на кръвосъсирващите фактори и витамин К (хиперметаболитни състояния - треска, хипертиреоидизъм).

Варфарин осигурява най-стабилния антикоагулантен ефект и най-голяма безопасност при употреба в сравнение с други AKND. Поради това той е най-широко използван в клиничната практика..

Характеристики на дозиране на AKND:

• В началото на лечението се препоръчва да се предписват лекарства в средна поддържаща доза (за варфарин около 5 mg). INR ≥2 се очаква след 4-5 дни. При възрастни хора, с недохранване, чернодробни и бъбречни заболявания, употребата на лекарства, които усилват ефекта на AKND, повишен риск от кървене, използвайте по-ниски начални дози. В зависимост от постигнатия INR, дозата на AKND може да бъде увеличена или намалена..
• INR се определя преди началото на лечението и след това ежедневно, докато терапевтичната стойност на показателя се поддържа в продължение на два последователни дни. През следващите 1-2 седмици INR се препоръчва да се определя 2-3 r / седмица, след това по-рядко (честотата зависи от стабилността на резултата). При запазване на желаните стойности на INR, честотата на определянията се намалява до 1 r / месец. Необходим е допълнителен мониторинг на INR в случай на нарушена чернодробна функция, поява на интеркурентни заболявания, употребата на лекарства, които влияят върху ефективността на AKND, изразени промени в диетата (особено включително салати и зеленчуци) и естеството на употребата на алкохол. Когато дозата на AKND се промени, отново е необходимо често да се определя INR.

Ако е необходимо бързо настъпване на антикоагулантно действие, лекарства с директно действие (терапевтична доза хепарин) се предписват едновременно с AKND. Хепаринът може да бъде отменен не по-рано от 4 дни и само когато се постигне стабилен терапевтичен ефект на AKND (INR в терапевтичния диапазон за два последователни дни).