2.2.5.2.1. Антикоагуланти

Според механизма на действие, антикоагуланти с бързо директно действие (хепарин, натриев хидроцитрат) и антикоагуланти с индиректно дългодействащо действие (неодикумарин, нитрофарин, фенилин и др.).

Директните антикоагуланти инактивират факторите на кръвосъсирването и следователно са ефективни както in vitro, така и в целия организъм.

Основното лекарство в тази група е хепарин, естествен антикоагулант, произведен в организма от мастоцити и депозиран в черния дроб и белите дробове. Това е полизахарид, който има отрицателен заряд (поради значително количество етер сулфатни групи), което обяснява способността му да взаимодейства с положително заредени фактори на кръвосъсирването. Хепаринът е универсален антикоагулант, който засяга почти всички фази на кръвосъсирването: инактивира тромбопластина, забавя образуването и намалява активността на тромбина, активира антитромбина; всичко това инхибира прехода на фибриноген към фибрин. Освен това увеличава активността на фибринолизина и предотвратява агрегацията на тромбоцитите. Хепаринът инхибира образуването на кръвни съсиреци главно във вените. Използва се интравенозно, ефектът настъпва бързо и трае 2-6 часа.Предписва се за бързо намаляване на коагулацията на кръвта с цел предотвратяване и лечение на тромбоза и емболия, по време на операции на съдове, в хемодиализни машини и др..

Понякога обаче причинява алергични реакции (треска, болки в ставите, ангиоедем и др.). В случай на предозиране съществува риск от вътрешно кървене (необходимо е да се въведат антагонисти - протамини).

Наред с антикоагулантния ефект, хепаринът има и други видове биологична активност. Той запечатва съдовата стена, намалявайки активността на хиалуронидазата, освобождава липопротеинова липаза, понижава холестерола в кръвта, умерено разширява кръвоносните съдове, повишава съпротивителните сили на организма, има имуносупресивен ефект, потискайки кооперативното взаимодействие на Т- и В-лимфоцитите. Следователно лекарства, съдържащи хепарин, могат да се използват за профилактика на атеросклероза, в комплексната терапия на автоимунни заболявания и др. Когато се прилага локално, хепаринът има противовъзпалителен, противоотечен ефект, подобрява трофиката на тъканите. Така например, хепариновият мехлем се използва успешно за лечение на повърхностен тромбофлебит, трофични язви на крака, изгаряния, измръзване, възпалителни процеси на кожата и лигавиците..

Антикоагулантният ефект на натриевия цитрат (натриев хидроцитрат) се основава на свързването на калциевите йони в кръвта, в резултат на което преходът на протромбин в тромбин и фибриновия полимер в гела се нарушава. Използва се за предотвратяване на съсирването на кръвта само извън тялото (когато се запазва кръвта), тъй като в цялото тяло намаляването на концентрацията на калциеви йони в кръвта, причинено от него, води до възбуждане на централната нервна система (конвулсии), нарушена миокардна контракция (остра сърдечна недостатъчност) и др. При преливане на големи количества кръв, консервирани с натриев хидроцитрат, калциевият хлорид трябва да се прилага интравенозно.

Индиректните антикоагуланти не влияят на коагулационните фактори в кръвта, така че не действат веднага, а след определен период на латентност (12-48 часа).

Те са ефективни само в целия организъм, след абсорбиране в кръвта и разпределение в тъканите, тъй като намаляват коагулацията на кръвта, като инхибират биосинтеза на някои фактори на кръвосъсирването в черния дроб. Ефектът им се развива след изчерпване на запаса от предварително синтезирани фактори (латентен период) и продължава 48-96 часа (нормализиране на нивото на факторите на коагулация в кръвта). Тази група включва етилов бискумацетат (неодикумарин), аценокумарол (синкумар), фениндин (фенилин).Механизмът на действие е свързан с конкурентния антагонизъм с витамин К: те реагират с протеиновия носител на последния в черния дроб и нарушават синтеза на някои фактори на коагулацията (протромбин, проконвертин и др.). Те се използват при тромбоза, тромбофлебит и др. Тези лекарства увеличават пропускливостта на капилярите. Трябва да се има предвид, че всички те се натрупват. В случай на предозиране могат да се наблюдават странични ефекти: поява на червени кръвни клетки в урината, кръв, изпражнения, хемоптиза, кръвоизлив. Когато предписвате индиректни антикоагуланти, внимателно наблюдавайте промените в кръвосъсирващата система, определяйте протромбиновия индекс.

Странични ефекти на индиректните антикоагуланти

1 Може да варира значително при пациентите и при същия пациент.
2 Определено от ефекта върху INR, отразява основно намаляване на съдържанието на функциониращ фактор VII в кръвта (T_1/2 около 6 часа).
3 Според ефекта върху INR.
4 Време, през което INR се връща към стойностите преди лечението.

Фактори, определящи отговора при получаване на AKND:
1.генетичен;
2. естеството на основните и съпътстващи заболявания;
3. взаимодействие с други лекарства;
4. особености на диетата;
5. неточност на лабораторните методи за контрол (например при наличие на лупус антикоагулант);
6. неспазване на медицинските препоръки.

Фактори, които отслабват ефекта на AKND:
1. повишен прием на витамин К от храната (включително в състава на хранителните добавки);
2. лекарствени взаимодействия (повишено чревно свързване, индукция на цитохром Р450 в черния дроб, други механизми);
3. хроничен алкохолизъм (повишен чернодробен клирънс);
4. генетична резистентност;
5. намаляване на катаболизма на коагулационните фактори и витамин К (хипотиреоидизъм).

Фактори, които засилват ефекта на AKND:
1. недостатъчен прием на витамин К с храна (парентерално хранене);
2. недостатъчна абсорбция на витамин К в червата (синдром на малабсорбция, запушване на жлъчните пътища);
3. лекарствени взаимодействия (инхибиране на метаболизма на AKND, инхибиране на образуването на витамин К в червата, други механизми);
4. генетични характеристики (мутация на коагулационен фактор IX пропептид);
5. нарушен синтез на факторите на кръвосъсирването (чернодробно заболяване);
6. повишен катаболизъм на кръвосъсирващите фактори и витамин К (хиперметаболитни състояния - треска, хипертиреоидизъм).
Варфаринът осигурява най-стабилния антикоагулантен ефект и е лекарството по избор. В по-малка степен това се отнася за аценокумарол. Фениндионът е силно токсичен, антикоагулантният ефект на етил бискумацетат е нестабилен, поради което, ако е възможно, тези AKND не трябва да се използват.

Характеристики на дозиране
Непредсказуемостта на ефектите при използване на фиксирана доза, зависимостта на действието от много фактори и свързаната с тях променливост в нивото на антикоагулация определят необходимостта от коагулологичен контрол при използване на ANL..
Методът за мониторинг на ефикасността и безопасността е международното нормализирано съотношение (INR). В зависимост от показанията на практика обикновено се използват три диапазона на стойностите на INR: 2,5-3,5 (средно 3), 2-3 (средно 2,5) и в някои случаи - по-малко от 2. Ефективността и безопасността на ACND пряко зависи от поддържане на терапевтични стойности на INR. Рискът от кървене се увеличава с увеличаване на INR и става особено висок при INR над 3. Когато INR е по-малко от 2, ефективността на AKND значително намалява. AKND без контрол на INR се използва изключително рядко (мини дози варфарин за предотвратяване на тромбоза на катетър, поставен в централна вена).
AKNDs са в състояние бързо да потиснат синтеза на пълноценни фактори на кръвосъсирването в черния дроб, обаче поради продължителното T_1/2 циркулиращ протромбин, пълният антикоагулантен ефект се проявява най-малко за 4 дни. Бързо намаляване на кръвните нива на антикоагулантния протеин С, който има кратко Т_1/2, може да причини хиперкоагулация и тромботични усложнения през първите 36 часа след започване на употребата на AKND. Реалната опасност от такова усложнение съществува при пациенти с дефицит на протеин С. Тя може да бъде предотвратена чрез започване на употребата на AKND с ниски дози и едновременно приложение на хепарин. В същото време използването на хепарин в началото на избора на дозата на AKND при пациенти с неизвестен дефицит на протеин С или друга тромбофилия се счита за неоправдано. Високите първоначални дози AKND не ускоряват намаляването на нивата на протромбин, но с развитието на пълен антитромботичен ефект, нивото на хипокоагулация често е прекомерно (INR> 3). Поради това не се препоръчва използването на натоварващи (ударни) дози AKND..
Характеристики на дозиране на AKND:
1. В началото на лечението се препоръчва да се предписват лекарства в средна поддържаща доза (за варфарин, около 5 mg). INR≥2 се очаква след 4-5 дни. При възрастни хора, с недохранване, чернодробни и бъбречни заболявания, употребата на лекарства, които усилват ефекта на AKND, повишен риск от кървене, използвайте по-ниски начални дози. В зависимост от постигнатия INR, дозата на AKND може да бъде увеличена или намалена..
2. INR се определя преди началото на лечението и след това ежедневно, докато терапевтичната стойност на показателя се поддържа в продължение на два последователни дни. През следващите 1-2 седмици се препоръчва INR да се определя 2-3 r / седмица, след това по-рядко (честотата зависи от стабилността на резултата). При запазване на желаните стойности на INR, честотата на определянията се намалява до 1 r / месец. Необходим е допълнителен мониторинг на INR в случай на нарушена чернодробна функция, поява на интеркурентни заболявания, употребата на лекарства, които влияят върху ефективността на AKND, изразени промени в диетата (особено, включително салати и зеленчуци) и естеството на употребата на алкохол. Когато дозата на AKND се промени, отново е необходимо често да се определя INR.
Подходите за лечение на пациенти с прекалено високи стойности на INR и хеморагични усложнения при използване на AKND са следните:

Над горната терапевтична граница, но по-малко от 5, при липса на клинично значимо кървене и необходимост от незабавно елиминиране на ефекта на лекарството преди операцията
INR> 9, няма клинично значимо кървене

Тактика
	При липса на рискови фактори за кървене, пропускане на 1-2 дози и възобновяване с по-ниска доза, когато INR се върне до терапевтични граници С повишен риск от кървене, пропускане на 1 доза и 1-2,5 mg витамин К1 вътре Ако е необходимо, по-бързо премахване на ефекта (спешна операция, екстракция на зъб) 2-5 mg витамин К1 вътре; при висок INR след 24 часа са възможни допълнителни 1-2 mg витамин К1 вътре
	Бавна IV инфузия на 10 mg витамин К1 (за 30 минути), ако е необходимо в комбинация с прясно замразена плазма или концентрат на протромбинов комплекс; може да се наложи повторно въвеждане на К1 на всеки 12 часа 1

1 При възобновяване на варфарин след високи дози витамин К₁необходимо е да се използва хепарин, преди витамин К да спре да действа₁ и възстановяване на чувствителността към варфарин.

Ако е необходимо бързо начало на действие на антикоагулантите, едновременно с тях се предписват лекарства с директно действие (терапевтична доза хепарин). Хепаринът може да бъде отменен не по-рано от 4 дни и само когато се постигне стабилен терапевтичен ефект на AKND (INR в терапевтичния диапазон за два последователни дни).

Намаляване на антикоагулантния ефект: 1. индукция на ензими: барбитурати, карбамазепин, глутетимид, гризеофулвин;
2. фенитоин, рифампицин, алкохол (хронична употреба);
3. повишаване на съдържанието на прокоагулантни фактори: естрогени, хормонални контрацептиви;
4. намаляване на абсорбцията: алуминиев хидрохлорид, холестирамин, колестипол;
5. повишен прием на витамин К: яйца, говежди и свински черен дроб, зелен чай и листни зелени зеленчуци (люцерна, аспержи, броколи, зеле, маруля, спанак, зелена ряпа), някои хранителни добавки;
6. други механизми: диуретици (хемоконцентрация), сукралфат.
Повишен риск от кървене:
1. инхибиране на тромбоцитната агрегация: ацетилсалицилова киселина, клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол, нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), цефалоспорини, оксифенбутазон, пеницилин (високи дози парентерално), фенилбутазон, сулфинпиразон;
2. инхибиране на прокоагулантни фактори: антиметаболити, хинидин, хинин, салицилати;
3. улцерогенно действие: глюкокортикоидни лекарства (GCS), ацетилсалицилова киселина, НСПВС, оксифенбутазон, фенилбутазон.

Засилване на антикоагулантното действие:
1. намаляване на образуването на витамин К в червата: антибиотици за перорално приложение (възможен е и обратният ефект), сулфонамиди;
2. Допълнително антикоагулантно действие: ацетаминофен, хлоралхидрат, клофибрат, диазоксид, етакринова киселина, миконазол. Налидиксинова киселина, фенилбутазон, салицилати (над 1,5 g / ден), сулфонамиди, производни на сулфонилурея;
3. инхибиране на метаболизма: алопуринол, амиодарон, хлорамфеникол, хлорпропамид, циметидин, омепразол, цефалоспорини от II и III поколения, ципрофлоксацин, ко-тримоксазол, дисулфирам, етанол (остра употреба), флутамид, изониазид, метрофлоксаразонадазол, фенитоин, пропафенон, пропоксифен, хинидин, статини (особено ловастатин и флувастатин), сулфинпиразон, сулфонамиди, тамоксифен, толбутамид, зафирлукаст, зилевтон;
4. други механизми: ацетаминофен, анаболни стероиди, целекоксиб, капецитабин, кларитромицин, клофибрат, даназол, еритромицин, гемфиброзил, глюкагон, грипна ваксина, пропранолол, пропилтиоурацил, тетидин, рофекоксиб, горилин дни или повече).
Хроничната и прекомерна употреба на алкохол може както да намали, така и да увеличи ефекта на AKND.

Списък на лекарствата - директни и индиректни антикоагуланти, разредители на кръвта

В здраво човешко тяло коагулационната и антикоагулационната системи на кръвта са в динамично равновесие. В същото време притокът на кръв през съдовете не е затруднен и няма прекомерно образуване на тромби, както при открито кървене, така и в съдовото легло..

Ако този баланс се наруши, се създават условия за тромбоза на малки или големи съдове или дори за развитие на синдром на дисеминирана интраваскуларна коагулация, при който множество кръвни съсиреци могат да доведат до бърза смърт..

Редица клинични ситуации обаче водят до образуване на кръвни съсиреци на място и в неподходящо време, запушване на вени и артерии от различен калибър.

Болести, при които се повишава коагулацията

Остра венозна тромбоза

• На фона на разширени вени на долните крайници, флебит, като следоперативно усложнение
• Тромбоза на хемороидални вени
• Тромбоза в системата на долната куха вена

Остра артериална тромбоза

• Белодробна емболия (PE)
• Исхемичен инсулт
• Инфаркт на миокарда
• Остри наранявания на артериите на долните крайници на фона на атеросклероза, възпаление, съдови наранявания

Синдром на дисеминирана интраваскуларна коагулация във фонов режим:

• травма
• шок
• сепсис поради освобождаването на голям брой фактори на съсирването от тъканите.

Лечението на всички тези патологии включва използването на антикоагуланти, които също се наричат ​​антикоагуланти или разредители на кръвта. Това са лекарства, предназначени да намалят съсирването на кръвта и по този начин да възстановят нейната течливост (реологични свойства) и да намалят риска от повторна тромбоза. Антикоагулантите намаляват активността на тъканите (фибриноген, тромбоцити) или факторите на коагулация на плазмата. Действието на антикоагулантите може да бъде:

• директни - директни антикоагуланти
• индиректни - индиректни антигоагуланти

Профилактика на сърдечни заболявания - в допълнение към лечението на остра тромбоза се провежда и антикоагулантно лечение, за да се предотвратят с нестабилна ангина пекторис, различни нарушения на сърдечния ритъм (постоянна форма на предсърдно мъждене), с клапно сърдечно заболяване, облитериращ ендартериит, за пациенти на хемодиализа, след възстановителни операции, а не на сърцето (например, присаждане на коронарен артериален байпас).

Третата посока на употреба на антикоагулантите е стабилизирането на кръвните съставки, когато те се вземат за лабораторни изследвания или подготовката им за последващо кръвопреливане.

Директни антикоагуланти

Местни хепарини

Те се характеризират с ниска пропускливост на тъканите и по-слаб ефект. Използва се за локално лечение на разширени вени, хемороиди, резорбция на хематоми. Списък: Хепаринов маз, Venolife, Lyoton гел, Venitan, Laventum, Trombless.

Хепаринов мехлем 50-90 рубли.	Лиотон гел 30 гр. 400 руб.	Trombless гел 30 гр. 250 руб.	Гел Lavenum 30 гр. 180 руб.
Венолайф (Хепарин + Декспантенол + Троксерутин) 40g. 400 руб.	Хепатромбин Хепарин + Алантоин + Декспантенол 40гр. 300ME мехлем 50 рубли, 500Me 40gr. гел 300р.	Венитан Форте гал (хепарин + есцин) цена 50 гр. 250 руб.	Троксевазин NEO (Хепарин + Декспантенол + Троксерутин) 40 гр. 280 руб.

Интравенозни и подкожни хепарини

Втората голяма група директни антикоагуланти са хепарините, механизмът на действие на които се основава на комбинация от инхибиране на плазмените и тъканните фактори на коагулация. От една страна, тези директни антикоагуланти блокират тромбина и инхибират образуването на фибрин..

От друга страна, те намаляват активността на факторите на кръвосъсирването в плазмата (IXa, Xa, XIa, XIIa) и каликреин. В присъствието на антитромбин III хепаринът се свързва с плазмените протеини и неутрализира коагулационните фактори. Хепарините унищожават фибрина и инхибират адхезията на тромбоцитите.

Лекарствата се прилагат подкожно или интравенозно (в зависимост от инструкциите). По време на лечението едно лекарство не се променя за друго (т.е. лекарствата не са еквивалентни и не са взаимозаменяеми). Максималната активност на лекарството се развива за 2-4 часа, а активността остава през деня.

• Хепарини с ниско молекулно тегло

Те имат по-малък ефект върху тромбина, като основно инхибират фактора на коагулация на Ха. Това подобрява поносимостта и ефикасността на хепарините с ниско молекулно тегло. Намаляват адхезията на тромбоцитите по-малко от хепариновите антикоагуланти с ниско молекулно тегло. Списък на лекарствата:

(Делтапарин натрий) 2500 IU 10 бр. 1300 РУБЛИ 5000ME 10 бр. 1800 руб.

Фраксипарин (Nadroparin калций) 1 спринцовка 380 рубли.

Гемапаксан (Еноксапарин натрий) 0,4 ml. 6 бр. 1000 рубли.

Клексан (Еноксапарин натрий) 0,4 ml 1 сприн. 350 руб., Anfibra, Eniksum

Клеварин (Ревипарин натрий)

Тропарин (Хепарин натрий)

• Средно молекулно тегло хепарини
  

Това са натриеви и калциеви соли на хепарина. Хепарин, хепарин Ferein 5 amp. 500-600 рубли.

Как се избират хепарините?

• За профилактика на тромбоза и тромбоемболия (включително следоперативна) се предпочитат Clivarin, Troparin.
• За лечение на тромботични усложнения (нестабилна стенокардия, инфаркт, белодробна емболия, дълбока венозна тромбоза) - Fraxiparin, Fragmin, Clexan.
• За профилактика на образуването на тромби при пациенти на хемодиализа: Fraxiparin, Fragmin.

Кибернин - антитромбиново III лекарство

По своето действие е подобен на хепарина: той блокира тромбин, фактори на съсирването IXa до XIIa, плазмин. По време на лечението трябва да се следи нивото на антитромбния III в кръвната плазма.

Показания: Лекарството се използва при тромбоемболични усложнения на фона на вроден дефицит на антитромбин III или при придобития му дефицит (на фона на цироза на черния дроб с чернодробна клетъчна недостатъчност и тежка жълтеница, при синдром на дисеминирана интраваскуларна коагулация, при пациенти, получаващи хемодиализа, с тромбоемболия от различен произход). Лекарството се прилага интравенозно.
Противопоказания: Кибернин не се използва при непоносимост при деца. Използвайте с повишено внимание при бременни жени.

Странични ефекти: Употребата му може да се усложни от кожни алергии (уртикария), замаяност, дихателен дистрес, студени тръпки, треска, неприятен вкус в устата, замъглено зрение, кашлица, болка в гърдите.

Директни антитромботични средства

Те действат чрез директно блокиране на тромбин (плазмен фактор на съсирването, който се образува от протромбин, активиран от тромбопластин). Средствата от тази група действат по подобен начин на хирудин, секретиран от пиявици и предотвратява съсирването на кръвта..

• Рекомбинантните естествени хирудини (дезирудин, лепирудин) блокират активната зона на тромбин и фибрин.
• Синтетичният хирудин (бивалирудин) има подобен механизъм на действие..
• Melagatran и Efegatran извършват изолирана ковалентна блокада на активната част на тромбина.
• Argatroban, Dabigatran, Ximelagatran, Inogatran, Etexipat извършват изолирана нековалентна тромбинова блокада.

Ximelagatran имаше големи надежди за предотвратяване на инсулти. В експерименти той показа прилични резултати и не отстъпваше по ефективност и бионаличност на Варфарин. Въпреки това е натрупана допълнителна информация, че лекарството причинява сериозно увреждане на черния дроб, особено при продължителна употреба.

Фондапаринукс (Arixtra) е директен парентерален антикоагулант, който селективно инхибира коагулационния фактор Ха. Може да се прилага без APTT контрол подкожно в стандартни дози, като се отчита телесното тегло на пациента. Средна доза - 2,5 mg на ден.

Лекарството се екскретира предимно чрез бъбреците, непроменено.

Използва се за профилактика на тромбоемболични усложнения при пациенти с големи хирургични интервенции на коремната кухина, при дългосрочно обездвижени пациенти или пациенти с артропластика. Лекарството се използва за лечение на остра дълбока венозна тромбоза на долните крайници, PE, остър коронарен синдром.

Следващият директен антикоагулант е натриевият хидроцитарт

Използва се изключително за запазване на кръвта и нейните компоненти. Той е този, който се добавя в епруветките с кръв в лабораторията, за да не се извива. Чрез свързване на свободни калциеви йони, натриевият хидроген цитрат предотвратява образуването на тромбопластин и превръщането на протромбина в тромбин.

Индиректни антикоагуланти

Индиректните антикоагуланти са лекарства, които имат обратен ефект на витамин К. Те или намаляват образуването на протеини (протеини С и S), участващи в антикоагулантната система, или затрудняват черния дроб да образува протромбин, VII, IX и X коагулационни фактори.

Производните на индан-1-3дион са представени от фенилин (фенидион)

• Лекарството се предлага в таблетки от 0,03 грама (20 бр. 160 рубли).
• Лекарството действа за 8-10 часа от приема. Максималният ефект настъпва след 24-30 часа. По-малко от варфарин се натрупва в организма, не дава ефект от общата доза. По-малък ефект върху капилярите. Назначен под контрола на PTI.
• Предписва се за таблетка в четири дози през първия ден, за втората за таблетка в три дози, след това таблетка на ден (в зависимост от нивото на PTI). В допълнение към наблюдението на PTI, трябва да се правят тестове за урина за появата на червени кръвни клетки..
• Лошо се комбинира с антихипергликемични агенти (Butamid).

Производни на кумарина

В природата кумаринът под формата на захари се намира в много растения (астра, сладка детелина, бизон) В изолирана форма това са кристали, които миришат на прясно сено. Неговото производно (дикумарин) е изолирано през 1940 г. от разлагаща се сладка детелина и за първи път е използвано за лечение на тромбоза.

Това откритие е предизвикано от ветеринарни лекари, които през 20-те години откриват, че кравите в САЩ и Канада, пасещи се на ливади, обрасли с детелина, започват да умират от масивно кървене. След това дикумаринът се използва известно време като отрова за плъхове, а по-късно започва да се използва като антикоагулантно лекарство. Впоследствие дикумаринът е заменен от фармацевтичните продукти с неодикумарин и варфарин..

Списък на лекарствата: Варфарин (Warfarex, Marevan, Варфарин натрий), Неодикумарин (Етилбискумацетат), Аценокумарол (Синкумар).

Трябва да се помни, че самоприлагането и подборът на дози варфарин е строго забранен поради високия риск от кървене и инсулти. Само лекар, който може правилно да прецени клиничната ситуация и рисковете, може да предпише антикоагуланти и дози за титриране..

Най-популярният индиректен антикоагулант днес е Вафарин

Действие на лекарството и показания за употреба

Варфарин се предлага в таблетки от 2,5, 3 и 5 mg под различни търговски наименования. Ако започнете да приемате хапчета, те ще започнат да действат след 36-72 часа, а максималният терапевтичен ефект ще се появи до 5-7 дни от началото на лечението. Ако лекарството бъде отменено, нормалното функциониране на системата за кръвосъсирване ще се върне след 5 дни. Всички типични случаи на тромбоза и тромбоемболия често стават индикации за назначаването на варфарин..

Дозировка

Лекарството се приема веднъж дневно по едно и също време. Започнете с 2 таблетки на ден (дневна доза 5 mg). Корекцията на дозата се извършва 2-5 дни след проследяване на индексите на съсирването (INR). Поддържащите дози се държат в рамките на 1-3 таблетки (2,5-7,5 mg) на ден. Продължителността на лекарството зависи от вида на патологията. Така че, с предсърдно мъждене, сърдечни дефекти, лекарството се препоръчва за постоянна употреба, PE изисква лечение в продължение на около шест месеца (ако се е случило спонтанно или причината е била елиминирана чрез операция) или се извършва до живот (ако се появи на фона на тромбофлебит на вените на краката).

Странични ефекти

Страничните ефекти на варфарин включват кървене, гадене и повръщане, диария, коремна болка, кожни реакции (уртикария, сърбеж по кожата, екзема, некроза, васкулит, нефрит, уролитиаза, косопад).

Противопоказания

Варфарин категорично не може да се използва за остро кървене, синдром на дисеминирано вътресъдово коагулация, тежко чернодробно или бъбречно заболяване с креатинин над 140 μmol на литър, тромбоцитопения при лица с предразположение към кървене (пептична язва, тежки рани, бактериален ендокардит, езофагеални разширени вени, хемороиди, артериални аневризми), през първите 12 и последните 4 седмици от бременността. Също така, лекарството не се препоръчва при нарушения на абсорбцията на глюкоза и галактоза, с лактазен дефицит. Варфарин не е показан и при вроден дефицит на протеини S и C в кръвната плазма.

Едновременен прием на храна:

Има цял списък с храни, които трябва да се ядат с повишено внимание или да бъдат напълно изключени по време на лечението с варфарин, тъй като те увеличават кървенето и увеличават риска от кървене. Това са чесън, градински чай и хинин, съдържащи се в тоници, папая, авокадо, лук, зеле, броколи и брюкселско зеле, кори от краставици, маруля и кресон, киви, мента, спанак, магданоз, грах, соя, кресон, ряпа, зехтин, грах, кориандър, шам фъстък, цикория. Алкохолът също увеличава риска от кървене..

Жълтият кантарион, напротив, намалява ефективността на лекарството и не трябва да се използва едновременно с него..

Лекарства, които са противопоказани заедно с варфарин

НСПВС (с изключение на COX-2 инхибитори), клопидогрел, аспирин, дипиридамол, високи дози пеницилини, циметидин, хлорамфеникол.

Лекарства, които усилват ефектите на варфарин

Алопуринол, дигоксин, амиодарон, хинидин, дизопирамид, дисулфирам, амитриптилин, сертралин, хепарин, безафибрат, клофибрат, фенофибрат, витамини А и Е, глюкагон, глибенкламид, гинго отосфид, Ефреффлуффст Циметидин, индометацин, кодеин, метолазон, пироксикам. Parksetin, Proguanil, Omeprazole, Simvastatin, Propafenone, Sulindac, Sulfapyrazone, Testosterone, Danazol, Tamoxifen, Fluoxetine, Troglitazone, Phenylbutazone, Flucanazole, Itraconazole, Levamisolokov, Loksibonatzinzaf Тетрациклини, цефуроксим, кларитромицин, хлорамфеникол, сулфаметоксазол.

Какво представлява INR и защо трябва да се определя

INR (International Normalized Ratio) е показател за съсирването на кръвта, който се изследва преди предписването на варфарин и като контрол на ефективността на терапията, както и за коригиране на дозите и оценка на рисковете от усложнения при лечението. Това е производно на протромбиновото време (през което се образуват кръвни съсиреци), както и на PTI (протромбинов индекс), което обикновено е 95-105%.

• INR е съотношението на протромбиновото време на пациента към стандартното протромбиново време. Колкото по-висок е INR, толкова по-лошо е съсирването на кръвта.
• INR процент 0,85-1,25. По време на терапията с варфарин трябва да постигнете INR от 2-3

INR се проверява преди прием на варфарин, след това на 2-5 дни. Средно са необходими до 10 дни, за да се избере доза от лекарството и да се стабилизира INR в рамките на целевите стойности (2-3). Допълнителен контрол се извършва веднъж на 2-4 седмици.

• Ако INR е по-малко от 2, дозата на варфарин е недостатъчна, тя се увеличава с 2,5 mg (1 таблетка седмично), като се наблюдава INR всяка седмица, докато показателите са 2-3.
• Ако INR е повече от 3, тогава дозата на лекарството се намалява (1 таблетка 2,5 mg седмично). Контролът на INR се извършва една седмица след намаляване на дозата.
• Ако INR е 3,51-4,5, дозата се намалява с 1 таблетка. INR се проследява след 3 дни.
• Ако INR е 4,51-6, дозата се намалява с 1 таблетка с контрола INR през ден.
• Ако INR е по-голямо от 6, варфаринът се отменя.

Като цяло антикоагулантите са лекарства с много клопки. Основните са рисковете от спонтанно кървене (включително латентно) и мозъчни инциденти, които могат да доведат до смърт. В тази връзка антикоагулантите трябва да се приемат само според указанията и под наблюдението на лекар, като се вземат предвид всички обстоятелства на заболяването, рисковете за пациента и данните от лабораторния контрол, които трябва да бъдат внимателни и редовни.

Ново при употребата на антикоагуланти

Титруването (постепенно избиране на дози) на варфарин за поддържаща терапия преминава през два етапа: реалният избор на дозата и продължителното лечение с поддържащи дози. Днес всички пациенти, в зависимост от чувствителността към лекарството, са разделени на три групи..

• Силно чувствителен към варфарин. Те бързо (в рамките на няколко дни) от началото на приема на лекарството постигат терапевтични целеви стойности на INR. По-нататъшните опити за увеличаване на дозата водят до висок риск от кървене.
• Хората с нормална чувствителност достигат целта си за INR средно в рамките на една седмица след започване на терапията.
• Пациенти с намалена чувствителност към варфарин, дори при високи дози, не дават адекватен отговор на INR в продължение на две до три седмици.

Тези характеристики на бионаличността на варфарин при различни пациенти може да изискват по-внимателно (често) лабораторно наблюдение на INR по време на лечението, свързващо пациентите с лаборатории. Пациентът може да запази относителната свобода на движение и живот, като закупи прост апарат на Коагучек, който работи подобно на глюкометър с помощта на тест ленти. Вярно е, че цената на самото устройство е около 30 000 рубли, а консумативите (комплект тестови ленти) ще струват от шест до седем хиляди.

Ново поколение антикоагуланти, които успешно заместват Варфарин в много ситуации (кардиология, профилактика и лечение на дълбока венозна тромбоза на крайниците, PE, при терапия и профилактика на инсулти), позволява да се измъкнем от проблема с контрола на INR днес..

Говорим за три основни лекарства: Rivaroxaban (Xarelto), Apixaban (Eliquis) и Dabigatran (Pradaxa).

Първите два от тях успешно заменят парентералните антикоагуланти в комбинация с варфарин днес при нискорискови ситуации на ПЕ.

Ривароксабан (таблетки 10, 15, 20 mg)

Той показва най-ниския възможен риск от кървене, по-безопасен е за тази група усложнения в сравнение с комбинацията от варфарин и еноксапарин. Ефектът от терапията се проявява бързо; не се изисква контрол на INR. При лечението на PE или дълбока венозна тромбоза на долните крайници се предписват 15 mg от лекарството за 3 седмици два пъти дневно. След това преминават към поддържаща доза от 20 mg веднъж дневно в продължение на 3-6-12 месеца.

Апиксабан

В същата ситуация Apixaban се предлага в дози от 10 mg два пъти дневно в продължение на една седмица, последвани от 5 mg два пъти дневно през целия живот. Лекарствата са обещаващи по отношение на амбулаторната терапия за нискорискова белодробна емболия, които в момента се лекуват стационарно.

Тези лекарства са противопоказани за:

• продължаващо кървене,
• при бременни жени,
• краен стадий на бъбречна недостатъчност,
• тежки чернодробни патологии.

Дабигатран

Той не може да замести парентералните антикоагуланти и се предписва след лечение с тях в доза от 150 mg два пъти дневно (110 mg два пъти при хора над 80 години или получаващи верапамил). При лечението на исхемични инсулти най-безопасен е Apixaban, който се предписва при малък инсулт за 3-5 дни, със средно 6 дни (след КТ на мозъка), с тежък след 12 дни.

Интересно е да се използват тези средства за профилактика на ПЕ при пациенти с артропластика на тазобедрената и колянната става. Средно антикоагулантната терапия трябва да започне 1-4 часа след операцията.

• В случай на използване на Ривароксабан, той се използва в продължение на 35 дни за хип хирургия и 14 дни за протезиране на коляното.
• Dabigatran съответно 35 и 10 дни.

В кардиологичната практика, на фона на предсърдно мъждене, може да се извърши профилактика на инсулт вместо варфарин с някое от тези лекарства. В същото време Dabigatran (110 mg два пъти дневно) и Apixaban (5 mg 2 пъти дневно) са по-ефективни от Warfarin и рисковете от кървене са по-ниски при приема им. Както Dabigatran, Apixaban, така и Rivaroxaban, в сравнение с Warfarin, в тези ситуации дават по-ниска статистика за усложнения като хеморагичен инсулт. Ривароксабан за профилактика на исхемичен инсулт на фона на предсърдно мъждене в дози от 20 mg веднъж дневно няма предимства пред варфарин.

При наличие на механични протези на сърдечните клапи, както и при митрална стеноза, преходът от варфарин към нови антикоагуланти е неподходящ.

Как да превключите от един антикоагулант към друг

Rivoraxoban, Apixaban, Dabigatran се появяват под термина нови антикоагуланти..

• Ако е необходимо да се премине от Варфарин към един от новите антикоагуланти, Варфарин се отменя и се поддържа период, докато INR е по-малко от 2. Когато тази стойност бъде достигната, се предписва един от новите антикоагуланти.
• Ако трябва да замените нов антикоагулант с варфарин, той просто се добавя към новия антикоагулант, докато се получи INR от 2-3. INR трябва да се проследява преди следващия прием на нов антикоагулант с повторен контрол един ден след последната доза нов антикоагулант.
• Ако преходът е направен от парентерални форми на антикоагуланти към нови, тогава първата се анулира наведнъж и се дава нова на следващия ден..

Как да компенсираме грешен прием

Често пациентите (особено възрастните хора) допускат грешки в режима на дозиране на лекарството или просто забравят дали са го приемали изобщо. За да не попаднете в екстремни ситуации на кървене или рязко увеличаване на риска от тромбоза, има определени правила за коригиране на грешките при приемането на антикоагуланти от ново поколение.

• Ако се пропусне хапче, тогава в никакъв случай не може да се приема двойна доза. Ако лекарството обикновено се приема два пъти на ден (Pradaxa, Eliquis), пропуснатото хапче може да се приеме в рамките на 6 часа след пропуснатото време. За Xarelto същото може да се направи в рамките на 12 часа. Ако това е невъзможно, дозата трябва да се пропусне, а следващата да се приеме според плана.
• Ако пациентът случайно е приел двойна доза от лекарството два пъти на ден (Pradaxa, Eliquis), следващият прием на лекарството според плана трябва да бъде пропуснат. Ако за Xarelto е изядена двойна доза, не е нужно да пропускате, вземете лекарството както обикновено.
• Ако пациентът не помни дали е взел хапче, тогава за Pradaxa и Eliquis не се изисква допълнителна доза, следващата доза от лекарството трябва да бъде само 12 часа след предишната. За Xarelto хапчето трябва да се вземе, следващото трябва да се вземе след 24 часа.

Проблем с кървенето

Както при варфарин, при нови антикоагуланти може да се развие кървене с различна тежест. Ако кървенето е слабо, антикоагулантът ще трябва да бъде отменен. С умерена тежест допълнително се капват еритроми, тромбоцитен концентрат или прясно замразена плазма. Животозастрашаващото кървене изисква концентрат от протромбинов комплекс или хирургично лечение.

Няма специфични антидоти за варфарин (нито Vikasol, нито Etamsilat са подходящи).

Към днешна дата антидотът Idarucizumab е регистриран и използван за Dabigatran в Европа. В Руската федерация регистрацията му е планирана за 2017 г. Най-често лекарството се използва в спешни ситуации (например при животозастрашаващо кървене или спешна хирургична помощ).

Предоперативна подготовка

Всички основни хирургични интервенции изискват преминаване на пациента от варфарин или нови антикоагуланти към парентерални хепарини с ниско молекулно тегло.

Въпреки това, на пациента може да се извърши малка операция без промяна на антикоагулационната терапия. По-специално, на Варфарин или нови антикоагуланти, пациентите могат да бъдат лекувани:

• зъболекари (при премахване на 1-3 зъба, инсталиране на имплант, пародонтална хирургия, отваряне на абсцеси на устната кухина),
• офталмолози (отстраняване на катаракта, при опериране с глаукома).
• Не изисква смяна на антикоагуланта и диагностична ендоскопия.

Антикоагуланти: видове, преглед на лекарствата и механизъм на действие

Антикоагулантите са отделна клинична и фармакологична група лекарства, които са необходими за лечение на патологични състояния, придружени от образуване на вътресъдови тромби чрез намаляване на вискозитета на кръвта. Предотвратяването на тромбоза с антикоагуланти прави възможно избягването на тежка сърдечно-съдова катастрофа. Антикоагулантните лекарства се разделят на няколко вида, които имат различни свойства и механизъм на действие..

Основните видове по механизма на действие

Разделянето на лекарствата от клиничната и фармакологичната група на антикоагулантите се основава на тяхното действие, следователно има 2 основни вида лекарства:

• Директните антикоагуланти са съединения, които инхибират (потискат) основните ензими, а именно тромбин, които директно катализират процесите на кръвосъсирване и образуване на съсиреци. Поради това те намаляват вискозитета на кръвта директно в тялото и в епруветката..
• Косвени антикоагуланти - имат индиректен ефект върху системата за хемостаза (коагулационна система на кръвта) поради ефекта върху функционалната активност на страничните ензими, които катализират реакциите на образуване на тромби. Лекарствата намаляват вискозитета на кръвта само в човешкото тяло (in vivo). Те не оказват влияние върху състоянието на кръвта, изтеглена от вена в епруветка.

По отношение на химическата структура повечето съвременни антикоагулантни препарати са химически синтезирани съединения, включително тези на основата на естествени аналози. Единственият естествен антикоагулант с директно действие е хепаринът.

Механизъм на действие

Основната задача на антикоагулантите е да намалят вискозитета на кръвта и да предотвратят вътресъдово образуване на кръвни съсиреци, които не се провокират от тяхното увреждане и кървене. Лекарствата оказват влияние върху процесите на хемостаза. Директните антикоагуланти инхибират функционалната активност на основния ензим тромбин, който катализира превръщането на разтворимия фибриноген във фибрин. Той се утаява под формата на нишки.

Механизмът на действие на индиректните антикоагуланти е да потисне функционалната активност на други ензими, които косвено влияят върху процеса на образуване на тромби.

Показания за употреба

Основното медицинско показание за използването на индиректни и директни антикоагуланти е да се намали вероятността от образуване на интраваскуларен тромб при различни патологични състояния:

• Следродилна тромбоемболия (патологично състояние, характеризиращо се с образуването на кръвни съсиреци с последващата им миграция в кръвния поток).
• Продължително обездвижване (обездвижване на човек), провокирано от тежка травма или обемна хирургическа интервенция.
• Тромбофлебит (възпаление на венозните съдове, придружено от образуване на вътресъдови тромби).
• Обемна кръвозагуба над 500 ml.
• Предотвратяване на усложнения след съдова хирургия (ангиопластика).
• Отложен миокарден инфаркт (смърт на част от сърдечния мускул поради рязко влошаване на храненето).
• Отложена сърдечна операция с инсталиране на механични клапани.
• Артериална тромбоемболия.
• Париетално образуване на кръвни съсиреци в кухините на сърцето.
• Развитие на застойна сърдечна недостатъчност.
• Силно изтощение на човек (кахексия), провокирано от соматична, инфекциозна патология или недохранване.

Тъй като употребата на антикоагуланти предполага намеса в системата на хемостазата, лекарствата се предписват само от лекар след подходящо изследване.

Противопоказания

Тъй като лекарствата от клиничната и фармакологичната група, антикоагуланти, влияят върху коагулацията на кръвта, намалявайки я, се различават редица патологични и физиологични състояния на тялото на пациента, при които употребата им е противопоказана:

• Пептична язва на дванадесетопръстника или стомаха, която е придружена от образуване на дефект в лигавицата и периодично развитие на кървене от нея.
• Аневризма (подобна на торбичка издатина на стената) на един от мозъчните съдове, при която вероятността от кървене в веществото е значително увеличена.
• Порталната хипертония е повишаване на кръвното налягане във венозните съдове на системата на порталната вена, които преминават през черния дроб. Патологичното състояние най-често придружава цироза на черния дроб (процесът на заместване със съединителна фиброзна тъкан).
• Недостатъчно ниво на витамин К в организма (възможна хиповитаминоза е много важно да се има предвид, преди да се предписват лекарства от групата на индиректните антикоагуланти).
• Тромбоцитопения - намаляване на броя на тромбоцитите в единица обем кръв (тромбоцити, които пряко участват в образуването на кръвен съсирек).
• Левкемията е туморна патология, при която се засягат главно лимфоидни или миелоидни хемопоетични израстъци в червения костен мозък.
• Онкологичен процес с различна локализация в човешкото тяло с образуване на доброкачествен или злокачествен тумор.
• Значително повишено системно кръвно налягане.
• Липса на функционална активност на черния дроб или бъбреците.
• Болестта на Crohn е неспецифично възпаление, локализирано в стените на дебелото черво и характеризиращо се с образуването на дефекти под формата на язви.
• Хроничен алкохолизъм.

Преди да предпише директни или индиректни антикоагуланти, лекарят трябва да се увери, че пациентът няма противопоказания.

Директни антикоагуланти

Списъкът на лекарствата с директни антикоагуланти по химична структура включва 3 групи:

• Хепарините са препарати на основата на съединения от естествен произход. Лекарствата се предлагат в няколко дозирани форми, а именно мехлем или крем за външна употреба, както и разтвор за подкожно инжектиране.
• Нискомолекулните хепарини са химическа модификация на естествения хепарин, която има определени положителни свойства. Лекарствата се предлагат и в дозирана форма, мехлем, крем или разтвор за парентерално подкожно приложение. Представителят е Фраксипарин.
• Хирудинът е естествено съединение със сходна химическа структура с хепарина, намиращо се в слюнката на пиявиците.
• Натриевият хидроген цитрат е химично синтезирано съединение под формата на сол, използвано за приготвяне на разтвор, който се прилага парентерално (подкожно или интрамускулно).
• Лепирудин е химически синтезиран аналог на хепарин, характеристика на който е възможността за приложение в перорална дозирана форма под формата на таблетки или капсули.

Днес най-широко клинично се използват лекарства на основата на хепарин и неговите аналози с ниско молекулно тегло. Fraxiparin се използва главно под формата на инжекции, хепарин се предписва за локална външна употреба (Lioton, хепаринов маз, хепатромбин).

Индиректни антикоагуланти

По отношение на химическата структура косвените антикоагуланти включват 2 основни представители на лекарствата:

• Монокумарините са химични съединения, които инхибират синтеза на витамин К, който е от съществено значение за образуването на кръвни съсиреци. Предлагат се главно под формата на таблетки или капсули. Лекарствата за разреждане на кръвта включват такива представители - Варфарин, Маркумар, Синкумар. Те се използват главно като антикоагуланти по време на комплексното лечение на патологията на сърдечно-съдовата система..
• Dikumarin, химически синтезиран аналог на монокумарин, се предлага под формата на таблетки, наричан още Dikumarin. Те се използват главно за комплексно лечение и профилактика на различни съдови заболявания, придружени от висок риск от образуване на вътресъдови тромби..

От групата на индиректните антикоагуланти отделно се изолира индандионното съединение, което има доста висока токсичност, както и честото развитие на странични ефекти.

Странични ефекти

На фона на употребата на лекарства от клиничната и фармакологичната група антикоагулантите могат да развият отрицателни реакции, които обикновено се проявяват с повишено кървене. Рискът от развитие на обилно интензивно кървене се увеличава, особено в случай на предписване на директни или индиректни антикоагуланти, без да се отчита възможното наличие на противопоказания. Най-често след започване на употребата на антикоагуланти могат да се развият следните нежелани реакции:

• Кървене от артериални или венозни съдове с различна локализация и интензивност.
• Възпалителна реакция в областта на инжектирането на инжекционни форми на директни или индиректни антикоагуланти.
• Тромбоцитопения - намаляване на броя на тромбоцитите на единица обем кръв.
• Нарушение на функционалното състояние на черния дроб с развитието на възпалителен процес в тъканите на органа.
• Промени в бъбречната функция, които могат да се проявят с липса на функционална активност.
• Появата на кожен обрив, който често е резултат от алергична реакция към нефракциониран хепарин (UFH), поради което се препоръчва използването на съвременни директни антикоагуланти, базирани на хепарини с ниско молекулно тегло. Тежката алергична реакция може да бъде придружена от ангиоедем Quincke или уртикария.

Обилното кървене, развило се на фона на употребата на директни или индиректни антикоагуланти, изисква спешна медицинска помощ, тъй като те са животозастрашаващи състояния за пациента..

Антитромбоцитни агенти

Способността да намаляват вискозитета на кръвта притежават лекарства от клиничната и фармакологична група антитромбоцитни средства. Механизмът на действие на лекарствата се основава на директен ефект върху тромбоцитите, което води до нарушаване на процеса на тяхното агрегиране с образуването на малки кръвни съсиреци. Препаратите от клиничната и фармакологичната група на антитромбоцитни средства обикновено се използват в комплексното лечение на сърдечно-съдовата патология за предотвратяване на усложнения под формата на тромбоемболия. Те могат да се използват в комбинация с индиректни антикоагуланти. Антиагрегантните средства включват ацетилсалицилова киселина, аспирин-кардио, клопидогрел.

Използването на антикоагуланти в съвременната медицина направи възможно избягването на голям брой различни усложнения, свързани с развитието на тромбоемболия. Те не трябва да се използват без лекарско предписание, тъй като това може да причини тежки странични ефекти..

фармакология - Антикоагуланти (кратък преглед) Основна фармакология на антикоагуланти Антитромбоцитни средства. Антикоагуланти. Фибринолитици.